Yavuz Sultan Selim'in hayatı boyunca iki eşi olduğu bilinmektedir. Bunlar II. Ayşe olarak da bilinen Ayşe Hatun ve Ayşe Hafsa Sultan'dır.
Ayşe Hatun (II. Ayşe)
Yavuz Sultan Selim'in birinci eşidir. Kırım hanı Mengil Giray'ın kızıdır. Hakkında pek fazla bilgi bulunmamaktadır. Bazı tarihçilere göre Ayşe Hatun'un daha önce Kefe Sancakbeyi olan Şehzade Mehmet ile evli olduğu ileri sürülmüştür. Şehzade Mehmet'in ölümü üzerine Yavuz Sultan Selim'in yengesi ile evlendirildiği düşünülmektedir.
Ayşe Hafsa Sultan
Ayşe Hafsa Sultan, Osmanlı tarihinde oldukça önemli bir sultandır. Avrupalı olduğu bilinen sultan, 14 yaşında saraya girmiştir. Yavuz Sultan Selim Trabzon sancakbeyi iken, Ayşe Hafsa Sultan ile evlenmiştir. Ayşe Hafsa Sultan'ın evlenmeden önce üç oğlu olduğu ve Trabzon'a giderlerken hayatlarını kaybettikleri söylenir. Yavuz Sultan Selim'in şehzadelik döneminde 10 yıldan fazla bir süre Trabzon'da yaşamıştır. Padişahın gözdesi olarak bilinmektedir.
İlk çocukları Kanuni Sultan Süleyman doğduktan sonra Kırım'a geçmişlerdir. Kanuni'nin şehzadelik döneminde Kefe ve Manisa'da yaşamışlardır. Yavuz Sultan Selim'in vefatından sonra tahta oğlu Kanuni geçmiştir. Ayşe Hafsa Sultan Osmanlı Devleti'nin ilk valide sultanı olarak tarihe geçmiştir. Ayşe Hafsa Sultan, oğlunun padişahlık döneminde oldukça etkin bir rol oynamıştır.