Gılgamış Uruk şehrinin genç acımasız ve güçlü lideridir. Bekar genç kızları sahiplenip erkekleri Uruk'un meşhur surlarında çalıştırmaktadır. Bu eziyete daha fazla dayanmak istemeyen Uruk halkı tanrıların anası Aruru'ya Gılgamış'a rakip çıkartması için yalvarırlar. Aruru halka kulak verir ve balçıktan bir parça alıp dışarı fırlatır. Ve korkunç Enkidu yaratılır.
Enkidu ekoda her yeri kıllı ve saçları kadın gibi olarak tasvir edilir. Enkidu ne toprak tanır ne de insanları. Ceylanlarla su içip yemek yer. Fakat Enkidu bu haliyle nasıl Gılgamış'a rakip olacak? Enkidu'yu evcilleştirmek için İştar rahibesi Shamhat'ı ona gönderir. Enkidu ile altı gün altı gece beraber olur. Enkidu aşka doyup gitmek istediğinde hayvanları ondan kaçar çünkü artık insan gibi kokmaktadır.
Enkidu mecbur yeniden Shamhat'ın yanına gelir. Shamhat ona ''Sen Tanrı gibisin çok bilgilisin. Gel ben seni Uruk şehrine götüreyim. İştar ve Anu'nun evine Gılgamış'ın olduğu yere'' der. Devamında Gıılgamış'ın gücünü ve erkeksiliğini anlatıp bunları erkekler üzerinde kullandığından bahsederek onu kışkırtır. Tabi Enkidu da meydan okumaya hazır olduğunu söyler. Bu sefer Shamhat Gılgamış için ''Tanrılar kendini onun gövdesinde gösterir onunla arkadaş olmalısın'' diyerek olayı iyice kızıştırır ve yola çıkarlar.
Gılgamış rüyasında gökyüzünden bir baltanın düştüğünü ve onu sevip öpüp okşadığını görür. (Tarihçiler burada homoerotik bir altyapı olduğunu düşünür)
Enkidu Gılgamış'a meydan okur ama asla birbirlerini yenemezler. Böyle bir sonuca varamayacaklarını anladıklarında ise dost olmaya karar verirler. Beraberce Enlil'in ormanı koruması için oraya bıraktığı Humbaba canavarını öldürürler.
Humbaba'yı yenince Uruk'a dönerler. Gılgamış dönüşte yeni elbisesini giyip tacını takar. Onu gören İştar aşka gelir ve Gılgamış'a cömert bir evlilik teklifi yapar. Fakat İştar'ın bol ölümlü eski aşklarını bilen Gılgamış İştar'ı reddetmekle kalmaz bir de alay eder. İştar'ın gururu kırılır ve Gökyüzü Boğası'nı Gılgamış'ın üzerine salar. Enkidu ile beraber boğayı öldürürler fakat Enkidu da hastalanıp ölür. Gılgamış ölümle karşılaşınca ölümü yenmek için uzun bir yolculuğa çıkar.
Gılgamış zor ve uzun bir yolculuktadır. Yolda karşılaştığı Siduri (içecekleri ruhu arındıran) ona hayatını yaşamasını ve eğlenmesini öğütler. Fakat Gılgamış onu dinlemez ve yola devam eder. Urshanabi'yi bulur. Urshanabi onu ölüm nehrinin karşısına geçirecektir ve bunun için ondan kürek olarak kullanmalık 120 ağaç kesmesini ister. Ölüm nehrini geçtikten sonra Utnapishtim'e ulaşır. O Tufan'dan sağ kurtulup ölümsüzlüğü kazanandır.
Utnapishtim Gılgamış'a Büyük Tufan'ı anlatır ve onu yedi gece uyanık kalmakla sınamak ister fakat Gılgamış derin bir uykuya dalar. Utnapishtim sınavı geçemeyen Gılgamış'ı geri yollamak ister fakat karısı buna itiraz eder. Eli boş dönmemesi için ona denizlerin dibindeki sonsuz yaşam bitkisinden bahsederler. Gılgamış bitkiyi bulur. Yıkanmak için bir havuza girer o sırada bir yılan bitkiyi alıp kaçar ve giderken geriye derisini bırakır. Uruk'a maddi olarak eli boş dönen Gılgamış manevi olarak çok şey kazanmıştır.