Şam, Osmanlı Devleti'nin 9. Osmanlı padişahı ve 88. İslam halifesi olan Yavuz Sultan Selim tarafından fethedilmiştir. Yavuz Sultan Selim, Şah İsmail ile yaptığı Çandıran Savaşı'ndan sonra Doğu ve Güneydoğu Anadolu'da egemen olmak için birçok faaliyete girişmiştir. Bu durum Memluk Sultan Kansu Gavri'yi endişelendirmeye başlamıştı. Yavuz Sultan Selim, İslam dünyasının tek gücü olabilmek için Memluk Devleti'nin ortadan kaldırılmasını düşünüyordu. Eğer bu devlet ortada kalkarsa Osmanlı, önemli ticaret yollarını ele geçirebilecek ve Anadolu'nun tamamına hakim olabilecekti.
1516 yılında Suriye'nin Dâbık ovasında Memluk ordusu ve Osmanlı ordusu karşı karşıya geldi. Her iki orduda üç kola ayrıldı. Muharebe sabah saatlerinde Memluk ordusunun taarruzu ile başladı. Osmanlı ordusuna nazaran Memluk ordusu daha organize bir halde savaşıyordu. Ancak bir zaman sonra Memluk ordusu çok fazla kayıp vermeye başladı.
Osmanlı ordusu, topçu desteği sayesinde Memluk ordusunu dağıttı. Memluk Sultanı Kansu Gavri ölü bulundu. Ordudaki askerlerin bir kısmı Şam ve Kahire'ye doğru kaçarken esir düştü. İtaat etmeyen Memluk askerleri ise idam edildi. Savaş sırasında kaçan Halep valisini bulmak için arkasından askerler gönderildi. Osmanlı askerlerinin geldiğini öğrenen Halep valisi, teslim oldu ve şehrin anahtarını padişaha teslim etti. Bu savaş ile birlikte Memluk devletine ait Halep, Hama, Humus ve Şam Osmanlı topraklarına bağlandı.