Hayatı
Safiye Sultan'ın kökeni tam olarak bilinmemektedir. Kimileri onun Bosna kökenli olduğunu söylerken kimilerine göre Arnavut'tur. Hristiyan bir ailede büyüyen Safiye Sultan haremde Müslüman olmuştur. Safiye Sultan'ın 3. Murad ile evliliği sonra baş kadın olması başta Nurbanu Valide Sultan olmak üzere diğer sultanları rahatsız etti. Çünkü Safiye Sultan akıllı ve güzel bir kadındı, eşi tahta geçince o da baş kadın oldu. Yabancı hükümdarlara mektup yazdığı bilinen Safiye Sultan'ın eşine etkisi sadece saray yönetimi ile kısıtlı değildi. 26 Mayıs 1566 tarihinde oğlu 3. Mehmed'i kucağına aldı. Ardından iki kızı oldu.
1595 yılında III. Murad’ın vefatı ve oğlu III. Mehmed’in tahta geçmesiyle birlikte valide sultan olarak devlet içindeki konumu daha da güçlenmiştir. Hatta III. Mehmed’in büyük oğlu Mahmud’u boğdurtmasına sebep olmuştur. Mahmud ile beraber annesi de öldürülmüştür.
Oğlu 3. Mehmed 21 Aralık 1603 yılında vefat ettikten sonra makamı düşen Safiye Sultan'ın yerine gelini olan ve Benli Haseki namıyla da bilinen Handan Sultan geçmiştir.
Çocukları
III. Mehmed
Ayşe Sultan
Fatma Sultan
Ölümü
1605 yılının Kasım ayında 71 yaşındayken ölmüştür. Mezarı 3. Murad Türbesi'nde (İstanbul- Ayasofya) bulunur.