Siyaset sahnesine, ilk kez 1987 yılında Sosyaldemokrat Halkçı Parti ile çıktı. Bir dönem Demokratik Sol Parti ve Yeni Türkiye Partisi çatısı altında da bulundu. Daha sonra CHP Şişli İlçesi Gençlik Kolu Yönetim Kurulu üyeliği yaptı. Gençlik Kolu Yönetim Kurulu sekreterliği, Gençlik Kolu Yönetim Kurulu Başkanlığı, ilçe başkanlığı, il başkan yardımcılığı görevlerinin ardından CHP Kurultay Delegesi olarak Şişli ilçesinin temsil yetkisini kullandı.
DSP adayı olarak katıldığı yerel seçimlerde İstanbul Şişli'nin Belediye Başkanı olarak seçildi. Bu görevine, 1999'dan 2014 yılına kadar devam etti. 17 Aralık 2020 tarihinde ise Türkiye Değişim Partisini kurdu. Parti, Haziran 2023 tarihi itibarıyla Cumhuriyet Halk Partisi ile birleşti ve böylece partinin varlığı son buldu.
Mustafa Sarıgül, 14 Mayıs 2023 tarihinde yapılan yerel seçimlerde, Cumhuriyet Halk Partisi Erzincan milletvekili olarak seçildi.