Mezopotamya'da ilk yerleşim yerleri Sümerliler tarafından kurulmuştur. Sümerliler, M.Ö 4000'li yıllarda Mezopotamya'da başlayan tarihleri ile pek çok alanda ilklere imza atmışlardır. Yazı, dil, tıp, astronomi, matematik, mitoloji, din, fal gibi alanlarda kendisinden sonra gelen uygarlıklara örnek olmuşlar. Sümerliler döneminde Mezopotamya bölgesinde 35 şehir ve kasaba olduğu bilinmektedir. Sümerliler zayıflayınca Mezopotamya'da Akadlar egemen olmuştur.
Akad topluluğu, Mezopotamya'daki medeniyetin gelişmesinde öncülük etmiştir. Bu savaşçı topluluk, Sümerlilere nazaran Mezopotamya'yı tek bir merkezden yönetmeye tercih etmiştir. Çok tanrılı dine inanmışlar ve zafer anıtını inşa eden ilk topluluk olmuşlardır. Daha sonra bölgeye Babiller egemen olmuştur. Babil İmparatorluğu, Mezopotamya'da günümüzde ki Irak bölgesini merkez olarak kullanmıştır. Sümerlerden etkilenen Babiller, ziggurat denilen çok katlı tapınaklar inşa ettiler. Bu tapınakların üst katı gözlemevi, alt katı ise kiler olarak kullanılmıştır. Mezopotamya bölgesinde mimari açıdan en gelişmiş medeniyet Babiller olmuştur.
Arabistan'dan göç edip Mezopotamya'ya gelen bir diğer medeniyet Asurlulardır. Dicle kıyılarına yerleşen Asurlular, Güney Mezopotamya ve Doğu arasında ticaret yapmışlardır. Daha sonra Anadolu'da ticaret kolonileri oluşturmuşlardır. Mezopotamya'nın güneydoğusunda hüküm süren Elamlar ise bugünkü Huzistan eyaleti ve civarındaki topraklara denk düşer. Güneybatı İran ve Güneydoğu Mezopotamya'da yaşayan bir medeniyet olmuştur. Bu topluluk özellikle İran kültür ve medeniyetinin oluşumunda önemli rollere sahiptir.
Daha sonraları ise Persler giderek güçlenmiş ve Mezopotamya'da egemenlik kurmuşlardır. Pers- Sasani İmparatorluğu zamanında Mezopotamya bölgesi İran'ın kalbi olarak bilinmektedir.