Maymun çiçeği virüsü, enfekte olmuş bir hayvandan ya da insandan bulaşabilir. Hayvanların vücut sıvılarından, kandan, ciltlerindeki iltihaplardan, mukozalardan temas halinde insanlara geçebilir. Virüs bulunan bir hayvanın etinin tüketilmesi de insanları enfekte edebilir.
Bu virüs, sadece maymunlarda görülmez. Aynı zamanda Afrika bölgesinde bulunan ağaç ve ip sincaplarında, farklı bölgelerdeki sıçanlarda, çayır köpeklerinde enfeksiyon bulunma ihtimali yüksektir.
Maymun çiçeği virüsü, hayvanlardan insanlara bulaşabileceği gibi insandan insana da geçebilir. Hasta kişinin vücudundaki döküntülerle temas etmek, hasta ile ortak eşya kullanmak bulaşma riskini arttırır. Özellikle havlu, çarşaf gibi ortak eşyaların kullanımı sınırlandırılmalıdır. Virüs, vücuttaki yaralardan ve çatlaklardan, ağızdan, burundan ve çeşitli açık dokulardan buluşabilir.