Marco Rubio, ilk kez siyaset sahnesine 1999 yılında atıldı. Florida eyalet meclisine girdi. 2006 yılında eyalet meclisine başkan olarak seçildi ve 2008 yılında Florida eyalet meclisinden ayrıldı.
2010 yılında ABD Senatosu'nda yerini alan Rubio, 13 Nisan 2015 tarihinde 2016 yılında gerçekleşen Amerika Birleşik Devletleri başkanlık seçimlerine adaylığını koydu. Cumhuriyetçi Parti adayları arasında yer alan Rubio, Florida eyaletindeki ön seçimlerde kaybedince, 15 Mart 2016 tarihinde adaylık yarışından ayrıldığını duyurdu. Adaylık yarışında Trump'un Rubio'yu 'Küçük Marco' sözleri ile küçümsemesi ikilinin arasını açtı.
Donald Trump'un 2016 yılındaki zaferinin ardından barışan iki siyasetçi, gayri resmi olarak danışmanlık bağı da kurdu. Trump'ın önceki başkanlık döneminde gayri resmi dış politika danışmanı olarak görev yapan Rubio, 2020 yılındaki Trump ve Biden yarışında da desteklerini esirgemedi.