1970'te New Castle County Meclis Üyesi seçildi. 1972'de Delaware'den Senato'ya seçildiğinde, Amerikan tarihinin en genç altıncı senatörü oldu. 1991'deki Körfez Savaşı'na politik düzlemde karşı çıktı, ancak Doğu Avrupa'daki ülkelerin NATO'ya yakınlaşmasını ve Yugoslav Savaşları'na yapılan askerî müdahaleyi destekledi. 2002'de Irak Savaşı'na onay veren kararıda destekledi, ancak 2007'de bölge üzerindeki Amerikan birliklerinin sayısının artırılması kararına karşı geldi. 1987–1995 arasında uyuşturucu, artan suç, ve sivil özgürlük problemleriyle ilgilenen Senato Yargı Komitesinin başkanlığını yaptı; Şiddetli Suç Kontrolü ve Yasa Uygulama Yasası ile Kadına Yönelik Şiddet Yasasını yürürlüğe geçirme çabasında önemli bir isim oldu. B.D. Yüksek Mahkemesi'nde, Robert Bork ve Clarence Thomas'ın tartışmalı duruşması gibi toplam altı çekişmeli duruşmayı denetledi.
Toplam altı defa Senato'ya seçilen Biden, 2008 başkanlık seçimlerini kazanan Barack Obama'nın başkan yardımcısı olarak görev yapmak üzere Senato'dan 'kıdemli senatör' olarak istifa etti. Başkan yardımcılığı görevinde Biden, Büyük Durgunluğa karşı koymak için 2009'da altyapı harcamalarını denetledi. Kongre'deki Cumhuriyetçilerle yaptığı müzakereler, bir vergilendirme çıkmazını çözen 2010 Vergi Yardımı Yasası, borç tavanı krizini çözen 2011 Bütçe Kontrol Yasası, ve yaklaşmakta olan finansal uçurumu ele alan 2012 Amerikan Vergi Mükellefi Yardım Yasası gibi birçok çözüm odaklı yasanın geçmesine yardımcı oldu. Birleşik Devletler–Rusya Yeni Başlangıç antlaşmasını kabul etme çabasında önemli bir isim oldu. Libya'ya yapılacak olan askerî müdahaleyi destekledi ve 2011'de Irak'taki Amerikan birliklerinin geri çekilmesiyle yeni Irak politikasının hazırlanması için çaba gösterdi. Ocak 2017'de ise Obama tarafından Biden'e Başkanlık Özgürlük Madalyası verildi.
Joe Biden 3 Kasım 2020 tarihinde yapılan ABD seçimlerinde Amerika'nın 46'ıncı Başkan'ı oldu.