Ekonomik zorluklar: 15. ve 16. yüzyıllarda, Medici Bankası'nın gücü ve etkisi azalmaya başladı. Bankanın kötü yönetimi, yüksek riskli yatırımlar ve borç verme politikaları, finansal zorluklara yol açtı. Bu durum, Medici ailesinin ekonomik gücünü ve dolayısıyla politik gücünü zayıflattı.
Siyasi entrikalar: Medici ailesi, Floransa ve İtalya'daki diğer güçlerle sürekli politik çekişmeler ve rekabet içindeydi. Bu entrikalar, ailenin bazı üyelerinin sürgüne gönderilmesine ve hatta öldürülmesine yol açtı. Özellikle, 15. yüzyılın sonlarında Pazzi komplosu ve Savonarola'nın yükselişi, Medici ailesinin gücünü sarsmıştır.
Hatalı yönetim: Medici ailesinin bazı üyeleri, güçlerini kötüye kullanarak Floransa'nın yönetimini zayıflattı. Özellikle son Medici dükleri, etkin bir yönetim sağlayamamış ve halkın hoşnutsuzluğunu artırmıştır.
Floransa'nın değişen politik koşulları: 16. ve 17. yüzyıllarda, Floransa'nın politik ve ekonomik önemi azaldı. İtalya'nın diğer güçleri, özellikle Habsburg İmparatorluğu ve Fransa, bölgede etkin olmaya başladı. Bu durum, Medici ailesinin politik gücünün azalmasına yol açtı.