Stephen Hawking, amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalığının nadir görülen, erken kendini gösterip yavaş ilerleyen bir formundan muzdaripti. Bu hastalığın teşhisi 1963'te, Hawking 21 yaşındayken konuldu; doktorları tarafından Hawking'e iki yıllık ömür biçildi. Motor nöronların zamanla yüzde seksenini öldürerek sinir sistemini felç eden; ancak beynin zihinsel faaliyetlerine dokunmayan bu hastalık, Hawking'i tekerlekli sandalyede yaşamaya mahkûm etti.
1970'lerin sonlarında konuşma yetisi gittikçe de zayıflamaya başladı, bu dönemde sadece en yakınları tarafından anlaşılan Hawking'in dış dünyayla iletişimini dediklerini dinleyip tekrarlayan yakınları sağlamaktaydı. 1985'te CERN'i ziyaret ederken zatürre kaptı. Bu nedenle nefes borusuna delik açılması gerekti ve sesini tamamen yitirdi.
1986'dan itibaren koltuğuna yerleştirilmiş, yazıları sese dönüştürebilen bilgisayarı sayesinde insanlarla iletişim kurabildi. Bilimsel uğraşlarında ve günlük yaşantısında çevresinden ve ailesinden destek aldı. Konuşmak istediği anda, elindeki elektronik aleti sıkarak, sandalyesine bağlı özel bilgisayarının ekranına, dakikada ortalama 10 kelimeyi sıralayabilmekteydi. Bilgisayarının hafızasında yaklaşık 2600 kelime bulunmaktadır. Böylece herhangi bir kelimeyi söylemek istediğinde ekrana yazabilmekteydi. Sağlıklı insanların konuşmalarında kullandığı kelime sayısı da 2500 civarındadır. Dolayısıyla Hawking, duygularını ifade etmede kelime sıkıntısı çekmemekteydi. 2005'te el kaslarını hareket etme yetisini kaybetmesiyle yanağındaki kasları kullanarak kelime seçmeye başladı.
14 Mart 2018 tarihinde sabaha karşı, Cambridge, İngiltere'deki evinde 76 yaşında öldü. Ailesi ölüm sebebini açıkladı, 'huzur içinde öldü' açıklamasını yaptı. Stephen Hawking'in henüz 21 yaşındayken yakalandığı ve tedavisi olmayan ALS hastalığı yüzünden öldüğü düşünülmektedir.