Eğitimden sonra Zagat'ta ve Harper Collins'te editöryel asistan olarak çalıştı. Daha sonra 'Veep' dizisiyle oyunculuğa dönüş yaptı ve Amy rolüyle altı Emmy adaylığı kazandı.
Dublör koordinatörü olarak ve oyunculuktan bir adım geri olarak çalıştıktan sonra, 2022'de 'Everything Everywhere All at Once' filminde Waymond karakteriyle büyük bir dönüş yaptı. Bu rolüyle bir Akademi Ödülü, Altın Küre, SAG Ödülü ve daha fazlasını kazandı. Şimdi Loki'de OB olarak rol alıyor.
'Mockingjay – Part 2'den sonra daha küçük rollerde yer aldı ve 'Future Man' dizisinde başrol oynadı. 2023'te 'Five Nights at Freddy's' filminde Mike Schmidt olarak geri döndü ve film büyük bir başarıya döndü.
'Arrested Development' ile 2003'te geri döndü ve 'Ozark' dizisinde yönetmenlik yaparak bir Emmy Ödülü kazandı. Son yıllarda 'Juno', 'Up in the Air', 'Identity Thief', 'Game Night', 'Horrible Bosses' gibi filmlerde de rol aldı.
Seslendirme rolleri dışında, 2021'de 'Only Murders in the Building' dizisinde Mabel Mora olarak TV'ye döndü. Bu rolüyle Altın Küre, SAG ve Eleştirmenlerin Seçimi Ödülü adaylıkları kazandı.
Hollywood'dan adım geri attı ve sinir bilimi alanında doktorasını tamamladı. 'Blossom' un bitiminden on beş yıl sonra 'The Big Bang Theory'de Amy Farrah Fowler rolünü aldı. Gerçek hayattaki doktorası, 'The Big Bang Theory'de nörobiyolog olan Amy karakterini şekillendirmesine yardımcı oldu.
Hukuk firmasında çalıştı ve Hollywood'dan kısa bir mola verdi. 2013'te 'Bates Motel'deki eleştirmenlerce beğenilen rolüyle geri döndü ve 2017'den beri 'The Good Doctor'da başrol oynuyor. 'Bates Motel' senaryosunun, yetişkin bir oyuncu olarak oyunculuğa devam etme isteğini canlandırdığını söyledi.
Filmler 2011'de sona erdikten sonra, kısa bir mola verip Oxford'daki Queen's College'da İspanyolca ve Portekizce okudu. 2014'te 'How to Get Away with Murder'da Viola Davis'in karşısında Wes rolünü aldı. 'How to Get Away with Murder' 2017'de sona erdikten sonra, 'Trust Me' ve 'Foundation' gibi TV şovlarında rol almaya devam etti.
American Pie' filmleri, 'Slums of Beverly Hills', 'But I'm A Cheerleader' gibi yapımlarda rol aldıktan sonra 2006'da bir dizi tutuklama ve mahkeme tarafından zorunlu kılınan rehabilitasyon sürecinin ardından oyunculuğa ara verdi.
İyileşmesinin ardından 'Orange Is the New Black', 'Russian Doll' ve 'Poker Face' dizilerinde rol aldı ve bu rollerle Emmy Ödülü adaylıkları kazandı. Bağımlılık ve iyileşme süreci hakkında her zaman açık konuşan Lyonne, medyanın tutuklamalarını ve rehabilitasyonunu nasıl ele aldığına dair oldukça üzgün olduğunu da birçok kez dile getirdi. 2006'dan beri uyuşturucu kullanmıyor ve 2023'te sigarayı bıraktı.
Dizinin bitiminden sonra, 'hoşlanmadığı yolda olduğunu' fark edip oyunculuktan geri adım attı. 'The Walking Dead' ve 'Dear White People'da yer aldıktan sonra 'Abbott Elementary'de Gregory rolünü aldı. 'Abbott Elementary'deki ilk iki sezon çalışmalarıyla bir Altın Küre ve SAG Ödülü kazandı ve iki Emmy Ödülü adaylığı aldı.
Bu arayı 'endüstriden uzaklaşmak için bilinçli bir kararı' olarak nitelendiren Cole, arkeoloji alanında derece aldıktan iki yıl sonra 'Riverdale'deki Jughead rolüyle oyunculuğa döndü. Dylan ile birlikte verdiği bu ara hakkında konuşan Cole, 'Bize neden ayrıldığımızı sordular. Ama aslında biz 'Bir daha asla' demedik. Geri dönmeyi her zaman planladık, ancak alternatif bir perspektif istiyorduk,' dedi.
1981'de, Yale Üniversitesi'ne gitmek için oyunculuğa ara verdi ve bu karar birçok kişi tarafından kariyerine 'tuhaf bir kesinti' olarak görüldü. Hollywood'a döndüğünde 'The Accused' ve 'The Silence of the Lambs' filmleriyle iki Akademi Ödülü kazandı. Yale'e ilk geldiğinde yeterince zeki, derin veya güzel olmadığını hissettiğini söyleyen Jodie, endüstri içindekilerin üniversiteye gitmesinin kariyerini heba etmek olduğunu söylemelerinin yardımcı olmadığını belirtti.
Ardından uyuşturucu suçlamaları, hapis, 'Ally McBeal' dizisinden kovulması ve mahkeme tarafından atanan rehabilitasyona girmesi ile oyunculuğa ara vermesi gerekti. Büyük oyunculuk dönüşünü 2008'de 'Iron Man'de Tony Stark olarak yaparak MCU ile başlattı. Ayrıca 2003'ten beri uyuşturucu kullanmıyor.'
Ancak 80'lerin başında, Princeton Üniversitesi'ne gitmek için Hollywood'dan ara almaya karar verdi ve bu kararın hayatına bakış açısını tamamen değiştirdiğini söyledi. Oyunculuğa dönüşünde küçük roller aldı ve 'Lipstick Jungle' dizisiyle iki Altın Küre adaylığı kazandı. Üniversiteye gitmenin kendisi için ne kadar önemli olduğunu belirten Brooke, 'Princeton'daki eğitim ve zorluklar, kendim hakkında bir farkındalık kazanmam için önemliydi. O zamana kadar, sadece başkalarının bana yükledikleri şeylerdim,' dedi.
'Despicable Me' filmlerinde seslendirme çalışmalarına devam etmesine rağmen, Miranda, yakın zamanda 'iCarly'nin yeni dizisine kadar oyunculuğa devam edemedi.
2014'te 'Annie' filminde rol aldıktan sonra Quvenzhané, daha fazla rol almaz oldu ve 'zamanımı sadece genç olup yaşayarak geçirdim,' dedi. Ardından 2021'de, Kevin Durant'in hayatından esinlenen 'Swagger' dizisinde rol almaya başladı ve şovdaki performansı birçok kişi tarafından övgüyle karşılandı.
Bu film sonrasında birçok filmde ve şovda yer aldıktan sonra, oyunculuk alanında üniversite derecesi almak için bir mola verdi. 2011'de mezun olduktan sonra 'Silicon Valley', 'Future Man' ve 'The Boys' gibi şovlarda sürekli roller aldı.