Kristof Kolomb, 1492 yılında Uzakdoğu'da yeni ticaret yolları bulmak için, İspanya'nın da desteğini alarak batıya doğru keşif gezilerine çıktı. Bu geziler sırasında ise kazara Amerika Kıtası'nı keşfetti. 1492 yılının Ağustos aylarında İber Yarımadası'nda bulunan Kastilya hükümdarlığından üç gemi ile ayrıldı. Birkaç ay süren yolculuğun ardından, 12 Ekim'de Amerika'ya iniş yaptı. Amerika Kıtası'nda ilk indiği yer, o günkü sakinleri tarafından Guanahani olarak adlandırılan, günümüzde ise konumu tam olarak belli olmayan Bahamalar'da bir adaydı. Daha sonra Küba, Hispanyola adalarını ulaşarak Haiti'de bir koloni kurdu. Böylelikle bazı Karayip Adaları'nı keşfetti. 1493 yılında Karayip'te bir ada topluluğu olan Küçük Antiller'i ziyaret etti
1497 yılında İngiltere Krallığından John Cabot ise, Kuzey Amerika'da karaya çıktı. Bundan bir yıl sonra Kristof Kolomb, Güney Amerika'nın kuzey kıyılarına ulaştı. Bu seferlerin sonucunda Kristof Kolomb'un sponsoru olan İspanya İmparatorluğu, Kuzey Amerika'dan Güney Amerika'ya kadar en büyük sömürgelere sahip ilk Avrupa ülkesi oldu. 1496 yılında Amerika Kıtası'ndaki ilk İspanyol şehri olan Santo Domingo kuruldu.
1502'de üçüncü seferi olan Orta Amerika'nın doğu kıyılarını keşfetti. Burada karşılaştığı yerli topluluğa indios ( Hindistanlılar) adını verdi. Kristof Kolomb bu seferlerinde halen daha Amerika yerine Uzak Doğu'ya ulaştığını düşünmekteydi. İspanya İmparatorluğu 1508 yılında San Juan ve Porta Riko'yu kurdu. 1519 yılında ise Amerika Birleşik Devletleri'nde ki en eski yerleşim yeri olan Florida'ya bağlı St.Augustine eyaleti İspanyollar tarafından kuruldu.