Siyasi kariyeri 2004 yılında başlayan Ahmet Eşref Fakıbaba, aynı yıl yerel seçimlerine AK Parti adayı olarak katıldı ve Şanlıurfa Belediye Başkanı seçildi.
Fakıbaba, Ocak 2009 yılında ise partiden istifa ederek seçimlerde bağımsız aday olduğunu açıkladı. Saadet Partisi, Fakıbaba'nın adaylığına destek verdi. Böylece 29 Mart 2009 tarihinde gerçekleştirilen seçimlerde Şanlıurfa Belediye Başkanı seçildi. 2010 senesinde Saadet Partisi'ne katıldı ve 22 Ocak 2013 tarihinde yeniden AK Partiye katıldı.25 ve 26. Dönemde Şanlıurfa Milletvekili seçildi.
Siyasi kariyeri boyunca 25 ve 26. Dönemde Şanlıurfa Milletvekili seçilen Fakıbaba, Sağlık, Aile, Çalışma ve Sosyal İşler Komisyonu Üyesi olarak görev yaptı. 65. Hükumette Gıda, Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı görevine getirildi.
20 Ekim 2022 tarihinde ise hem AK Parti üyeliğinden hem de milletvekilliğinden istifa ettiğini açıkladı. 26 Ekim 2022 tarihinde İYİ Partiye katıldı.
14 Mayıs 2023 tarihinde gerçekleşecek 28. Dönem Milletvekili Genel Seçimleri'nde Ankara 1. bölge 2. sıra milletvekili adayı olan Fakıbaba, İYİ Parti listelerinde yerini aldı.