Millî Mücadele'nin sonunu belirleyen 3 Ekim - 11 Ekim 1922 tarihleri arasında gerçekleşen Mudanya Mütarekesi görüşmelerinde Türk tarafını temsil etti. 26 Ekim 1922 tarihinde TBMM tarafından Hariciye Vekili seçildi. Lozan görüşmelerinde murahhas heyetin başkanlığını yaptı; yeni devletin bağımsızlığını ve egemenliğini onaylayan, Sevr Antlaşması'nı ve Mondros Mütarekesini geçersiz kılan Lozan Antlaşması'nı imzaladı.
30 Ekim 1923’te Türkiye Cumhuriyetinin ilk Başbakanı olmuştur. 20 Kasım 1924’te Başbakanlıktan çekilmiş ve 5 Mart 1925’te ikinci defa Başbakan olmuş ve 25 Ekim 1937’de istifa ederek ayrılmıştır. 1937 yılında kendi isteği ile emekliye ayrılmıştır.
10 Kasım 1938 tarihinde Atatürk'ün vefatı üzerine 11 Kasım 1938’de Cumhurbaşkanı seçildi. 14 Mayıs 1950 yılında yapılan seçimlerde Demokrat Partinin çoğunlukla iktidara geçmesi üzerine Cumhurbaşkanlığından çekildi ve o günden sonra muhalefet liderliği görevine başladı (İnönü 3 Nisan 1939, 8 Mart 1943 ve 21 Temmuz 1946 seçimlerinde üç defa daha Cumhurbaşkanı seçilmiştir).